药物杂质分析 药物杂质中**杂质的定量方式

                                                    药物杂质中**杂质的定量方式

中国科学院广州化学研究所分析测试中心（广州中科技术服务有限公司）是中国科学院旗下独立的第三方品牌，前身是成立于1958年的中国科学院广州化学研究所分析测试中心，由中科广州有限公司举办成立，总部设立在广州，是一家集，检验，认证，技术服务，咨询，培训为一体的综合性第三方机构，为**范围内的企业及有关机构提供一站式解决方案，拥有10000余平方米专业实验室，拥有各类仪器1000余套，拥有一支高层次的专业人才队伍，现有职工270人中，专业技术人员215人，占80%，有高级职称的59人，其中研究员13人，博士生导师7人。职工中具有博士或硕士学位的科技人员88人，中国科学院“百人计划”多名。中科作为独立的第三方机构，50年技术积累与管理经验（已通过CNAS认可，CMA资质认证，CMAF资质认定，CATL认证），开展质量计量监测与，为府部门监督检验、科研院所科研开发和技术创新、工矿企业的原材料与产成品分析测试提供技术支撑和解决关键技术难题。

**杂质的定量的方法如下：

**杂质的定量一般多采用HPLC法有时也采用TLC、GC等其它方法。

如采用HPLC法其定量方法有

①杂质对照品法、②加校正因子的主成分自身对照法、③不加校正因子的主成分自身对照法、④峰面积归一化法。

①法定量比较准确采用时应对对照品进行评估和确认并制订质量要求。②法应对校正因子进行严格测定仅适用于已知杂质的控制。③法的前提是假定杂质与主成分的响应因子相同适用于与主成分具有相同或类似发色基团的杂质。

一般情况下如杂质与主成分具有相似的分子结构一般不会发生太大误差。④法简便快捷但因各杂质响应因子不一定相同、杂质量与主成分量不一定在同*性范围内、仪器对微量杂质和常量主成分的积分精度及准确度不相同等因素所以在质量标准中采用有一定的局限性。

由于有关物质中有已知的亦有未知的杂质。已知杂质对主成分的相对响应

因子在0.9-1.1范围内时可以用主成分的自身对照法计算含量**出0.9-1.1 7范围时宜用对照品对照法计算含量。理想的定量方法为已知杂质对照品法与

未知杂质不加校正因子的主成分自身对照法两者的结合。

在选择合适的分析方法时还应考虑生产能力及控制的可行性等技术因素。尽

管在附件中规定的限度精确到小数点后*二位但并不意味着在日常的生产质

控中所用的分析方法也要如此精确。如经过必要的验证也可采用薄层色谱法

等精确度较低的分析方法。在研发过程中如果分析方法有改变则应在申报

资料中提供方法改变前后所得分析结果的可比性研究。

对于TLC法通常采用杂质对照品法和主成分自身对照法进行但后者

**于杂质斑点的颜色与主成分斑点颜色一致的情况下使用

四、杂质数据的积累杂质数据的积累是制订质量标准中杂质限度的一个重要依据之一它包

括将药品研制过程中所有批次包括用于安全性、临床研究样品的杂质

数据做一个完整的记录对于大于限度的各杂质的结果进行汇总各

杂质宜以编号或保留时间作为标识以便区分。

结果应提供具体试验数据如杂质的保留时间及含量不能笼统地表

述为“符合要求”或“合格”等。大于限度的任何杂质都应在每批样品的

中加以体现和说明。如杂质含量小于1.0%则的数据应精确到小

数点后*二位如杂质含量大于1.0%则的数据可精确到小数点后**位。

建议采用表格的形式列出每批样品的批号、批量、生产日期与地点、生产工

艺、单个杂质及总杂质的含量、产品的用途如临床研究、稳定性考察等、与

所用分析方法有关的参考文献。对于制剂还应包括制剂的内包装及其封闭物、

用于制剂的原料药批号及制剂稳定性考察中的贮存条件等。 8如要提高附件1及2中杂质的限度则应提供合理的依据。大于限

度的任何杂质均应统计在内并计入总杂质中。

在研发过程中如果分析方法作了修改则的结果应注明分析方法并

提供合适的验证资料以证明所得数据的可比性。方法学研究中杂质分离度和检

测限的图谱、代表性批次的图谱、采用其它杂质方法所得的图谱、加速及

长期稳定性试验的图谱可以辅助说明产品中杂质的概况。如需要申报单位

应能提供所有批次产品的杂质概况如色谱图等。

应以表格的形式列表说明每一次安全性研究与临床研究用样品的原料药的

批号。

药物研发者应将药品在合成、纯化、制剂制备与贮存过程中实际或可能产生

的杂质尽量全面地加以总结。该总结还应对合成过程中引入的杂质、可能会由

原材料带入成品中的杂质、降解产物、原料药与辅料或内包装材料、封闭物之

间的反应产物等做出评估。对合成中引入杂质的评估应**于对现有化学反应

条件下可能产生的杂质。对杂质所做的研究工作包括小试与中试样品的

杂质实测结果、为了贮存中产生杂质而做的加速破坏降解试验的结果等进

行总结是很有必要的可以为杂质限度的确定提供参考。对整个研发过程中的

实验室规模、中试规模样品的杂质情况进行比较如杂质的种类、数量及含量

不一致则应进行合理的分析。

对于**过限度的杂质应进行进一步的研究确定其来源推测可能的

结构进而判断对药物安全性的影响对于在稳定性研究中产生的**过限

度的降解产物也应做相应的研究。对于未**过限度的杂质一般不需进行结

构研究。对于可能具有特殊的生理活性或毒性的杂质应进行结构确证和安全

性验证。 9在杂质研究时应根据具体的生产工艺对原料药制备过程中涉及到的无机

物进行根据整个研发过程中的实验室规模、中试规模样品的实测情况

对催化剂、重金属等无机杂质是否会带入成品中进行评估就质量标准中是否

纳入这些无机杂质项目进行必要的讨论说明并提供相关的试验数据和文

献依据。

五、杂质限度的制订质量标准中应详细说明各杂质的详细方法及其限度。可根据稳定性考

察、原料药的制备工艺、制剂工艺、降解途径等的研究及批次结果来预测

正式生产时产品的杂质概况。

在质量标准的制订过程中应充分论证质量标准中是否载入某一杂质及其限

度制订的合理性。这一论证过程应包括安全性、临床研究用样品的杂质概况

并适当考虑中试规模产品的杂质概况。当杂质有特殊的药理活性或毒性时分

析方法的定量限及检出限应与该杂质的控制限度相适应。设定的杂质限度不能

**安全性数据所能支持的水平同时也要与生产的可行性及分析能力相一致。

在确保产品安全的前提下杂质限度的确定主要基于中试规模以上产品的实测

情况考虑到实际生产情况的误差及产品的稳定性往往对限度做适当放宽。

如果批与批间的杂质含量差别很大这意味着该药品的生产工艺不够稳定。

对于来源于原料药中的杂质如果这些杂质并非该原料药的降解产物且其

限度已在原料药质量标准中加以控制则制剂的质量标准中可重点对降解产物

进行控制。 10在杂质研究时应根据具体的生产工艺对原料药制备过程中涉及到的无机

物进行根据整个研发过程中的实验室规模、中试规模样品的实测情况

对催化剂、重金属等无机杂质是否会带入成品中进行评估就质量标准中是否

纳入这些无机杂质项目进行必要的讨论说明并提供相关的试验数据和文

献依据。

五、杂质限度的制订质量标准中应详细说明各杂质的详细方法及其限度。可根据稳定性考

察、原料药的制备工艺、制剂工艺、降解途径等的研究及批次结果来预测

正式生产时产品的杂质概况。

在质量标准的制订过程中应充分论证质量标准中是否载入某一杂质及其限

度制订的合理性。这一论证过程应包括安全性、临床研究用样品的杂质概况

并适当考虑中试规模产品的杂质概况。当杂质有特殊的药理活性或毒性时分

析方法的定量限及检出限应与该杂质的控制限度相适应。设定的杂质限度不能

**安全性数据所能支持的水平同时也要与生产的可行性及分析能力相一致。

在确保产品安全的前提下杂质限度的确定主要基于中试规模以上产品的实测

情况考虑到实际生产情况的误差及产品的稳定性往往对限度做适当放宽。

如果批与批间的杂质含量差别很大这意味着该药品的生产工艺不够稳定。

对于来源于原料药中的杂质如果这些杂质并非该原料药的降解产物且其

限度已在原料药质量标准中加以控制则制剂的质量标准中可重点对降解产物

进行控制。

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